Cholestazė - tai medicininė būklė, kuriai būdingas tulžies nutekėjimo iš kepenų sutrikimas. Dėl šio sutrikimo kepenyse ir kraujyje gali kauptis tulžies rūgštys, o tai sukelia įvairių sveikatos problemų. Suprasti cholestazę yra labai svarbu, nes ji gali rodyti kepenų ligą ar kitas rimtas sveikatos problemas. Cholestazė - tai būklė, kai tulžis, kepenų gaminamas virškinimo skystis, negali tinkamai tekėti į plonąją žarną. Tai gali nutikti dėl įvairių priežasčių, įskaitant tulžies latakų užsikimšimą, kepenų ligas ar hormoninius pokyčius. Tulžies rūgščių kaupimasis gali sukelti tokius simptomus kaip gelta (odos ir akių pageltimas), niežulys ir pilvo skausmas.
Tam tikros infekcijos gali sukelti cholestazę. Pavyzdžiui, virusinis hepatitas, ypač hepatitas A, B ir C, gali sukelti kepenų uždegimą ir tulžies tekėjimo obstrukciją. Parazitinės infekcijos, pavyzdžiui, kurias sukelia kepenų fibrozės, taip pat gali sukelti cholestazę. Genetiniai veiksniai gali atlikti svarbų vaidmenį cholestazei. Tokios būklės kaip progresuojanti šeiminė intrahepatinė cholestazė (PFIC) yra paveldimi sutrikimai, turintys įtakos tulžies sekrecijai. Gyvenimo būdo pasirinkimai ir mitybos įpročiai gali turėti įtakos cholestazės išsivystymo rizikai. Mityba, kurioje gausu riebalų ir mažai skaidulų, gali prisidėti prie kepenų funkcijos sutrikimo. Be to, per didelis alkoholio vartojimas gali sukelti kepenų pažeidimą ir cholestazę.
Nėščiųjų cholestazė - tai kepenų veiklos sutrikimas, kuris dažniausiai pasireiškia antroje nėštumo pusėje. Ši būklė išnyksta po gimdymo, tačiau gali būti pavojinga vaisiui, todėl ją būtina atpažinti ir stebėti. Intrahepatinė nėščiųjų cholestazė (INC) - tai kepenų liga, pasireiškianti odos niežuliu, 10-100 kartų padidėjusia tulžies rūgščių (TR) koncentracija kraujyje, atsirandanti dažniausiai antrąjį-trečiąjį nėštumo trimestrą, kai nėra nustatyta kita kepenų liga. Tai dažniausia kepenų liga, diagnozuojama nėštumo metu. Tiksli šios ligos etiologija nėra aiški, tačiau manoma, kad INC išsivystymui turi įtakos genetiniai, hormoniniai, aplinkos veiksniai, prieš nėštumą persirgtos kepenų ligos.
Pastebėtas sergamumo ryšys tarp nėščiosios ir jos pirmos eilės giminaičių, ypač motinos (sirgusios INC) ir dukros. Nustatyta, kad INC dažniau pasireiškia tam tikrose etninėse grupėse. Taip pat apie 60-80 % moterų INC pasikartoja kitų nėštumų metu. Molekulinių-genetinių tyrimų metu nustatyta, kad ABCB4 (MDR3) ir ABCB11 genų mutacijos yra susijusios su šeimine INC. INC atsiradimui turi įtakos ir nėštumo metu padidėjusi lytinių hormonų koncentracija kraujo serume. Tai pagrindžia faktą, kad INC dažniausiai diagnozuojama II-ojo trimestro pabaigoje ir III-ajame nėštumo trimestre, kai yra aukščiausia estrogenų ir progesteronų monosulfatų, disulfatų koncentracija moters organizme. Daugiavaisio nėštumo metu INC pasitaiko dažniau, nes jo metu lytinių hormonų koncentracija būna didesnė palyginti su vienvaisiu. INC būdingesnė vyresnio amžiaus moterims, kurios prieš nėštumą vartojo dideles dozes peroralinių kontraceptikų. Po gimdymo nėščiųjų cholestazės simptomai gana greitai praeina, padidėjusi kepenų fermentų koncentracija susinormalizuoja, nes nustoja gamintis dideli kiekiai lytinių hormonų.
Pastebėta, kad kai kuriose valstybėse (pvz., Švedijoje, Suomijoje, Čilėje) sergamumas šia liga išauga žiemos sezonu, vasarą sergama rečiau. Mažas seleno kiekis kraujo serume taip pat turi įtakos INC išsivystymui. INC atvejai pasitaiko visame pasaulyje, jie varijuoja nuo <1 proc. iki 15 proc., tačiau nėra aiškių priežasčių, kodėl paplitimas skiriasi. Pavyzdžiui, JAV susirgimų dažnumas yra 0,32-5,6 proc., o Europoje paplitimas yra vos 0,5-1,5 proc., kur didžiausias sergamumas stebimas Skandinavijos šalyse. Lietuvoje INC serga 0,5 proc. nėščiųjų. Pats didžiausias sergamumas fiksuojamas Čilėje ir Bolivijoje - 15 proc.
Pagrindiniai cholestazės simptomai nėštumo metu
Kokie yra pagrindiniai cholestazės simptomai? Cholestazės simptomai yra gelta, niežulys, tamsus šlapimas, šviesios išmatos, pilvo skausmas, nuovargis ir pykinimas. Sergant INC dažniausiai II-ojo pabaigoje ir III-ajame nėštumo trimestre (po 30 nėštumo savaičių) moteris vargina odos niežulys be pirminio odos pažeidimo požymių, neskaitant nusikasymo žymių. Niežulys atsiranda dėl to, kad tulžies druskos kaupiasi poodyje. Dažniausiai vargina delnų ir padų niežulys. Jis gali būti įvairaus pobūdžio: nuo nestipraus iki nuolatinio stipraus, intensyvėjančio naktį, net sutrikdančio miegą. Kartais nėščiosios skundžiasi viso kūno niežuliu. Iki 25 proc. sergančiųjų INC moterų po 1-4 savaičių nuo niežulio pradžios gali pasireikšti gelta. Lengva gelta pastebima tik iš pageltusių akių odenų (subicterus); sunki, kai bilurubino koncentracija didesnė nei 34,2 µmol/l - pasireiškia viso kūno gelta (icterus), ypač gerai matoma gleivinėse, sklerose, veido ir liemens srityse. Pacientės gali skųstis ir patamsėjusiu šlapimu. Retesni simptomai: nuovargis, skausmas dešiniajame pašonkaulyje, sumažėjęs apetitas, pykinimas, vėmimas, steatorėja, balkšvos išmatos.
Svarbu žinoti: atsiradus šiems simptomams kraujo tyrimai gali būti normalūs ir pablogėti tik po kelių savaičių.
Diagnostika ir gydymo galimybės
Kaip diagnozuojama cholestazė? Diagnostinis procesas paprastai prasideda nuo išsamios paciento ligos istorijos ir fizinės apžiūros. Sveikatos priežiūros paslaugų teikėjas teiraujasi apie simptomus, ligos istoriją ir galimus rizikos veiksnius. Laboratoriniai tyrimai: Kraujo tyrimai yra būtini kepenų funkcijai įvertinti. Jei pastebėjote nepaaiškinamą niežulį nėštumo metu, ypač delnuose ar pėdose - nedelskite. Kreipkitės į gydytoją. Jis paskirs kraujo tyrimus. Jei tyrimai normalūs, bet niežulys išlieka - tyrimus gali tekti pakartoti.
Šiuo metu Lietuvoje intrahepatinei cholestazei nustatyti yra remiamasi 2014 metais išleista, Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos patvirtinta (LR SAM įsakymas Nr. V-900) metodika ,,Nėštumas ir ekstragenitalinės ligos (širdies ligos, kepenų ligos, epilepsija)“. Remiantis gairėmis, nėščioms moterims besiskundžiant niežuliu ir įtariant INC atliekamas: bendrasis kraujo tyrimas, tulžies rūgščių (TR) koncentracijos tyrimas, kepenų fermentų tyrimas, diferencinė diagnostika, kurios metu atmetamos kitos kepenų sutrikimo priežastys. Dažnai laboratoriniai pokyčiai atsilieka nuo klinikinių simptomų, dėl to apsunkinamas ligos diagnozavimas. Vienas iš svarbiausių ir pagrindinių laboratorinių pokyčių yra bendras TR koncentracijos serume padidėjimas. Daugiau nei 90 proc. INC sergančių moterų tyrimų rezultatuose stebimas TR koncentracijos padidėjimas. Esant cholestazei rezultatai gali padidėti nuo 10 iki 100 kartų daugiau, nei nustatyta norma.
Remiantis tarptautinėmis gairėmis, Amerikos gastroenterologų rekomendacijomis INC nustatoma kai TR koncentracija yra > 10 μmol/l. Turint tulžies rūgščių koncentracijas INC galima klasifikuoti į lengvą INC kai koncentracija yra 10-40 μmol/l ir į sunkią esant daugiau nei 40 μmol/l (tai sudaro apie 20 proc. globaliai nagrinėtų atvejų). Taip pat svarbu atkreipti dėmesį į tulžies rūgšties koncentracijos kylimą, nes jai didėjant dažnesnis perinatalinių mirčių skaičius. Vis dėlto literatūroje pateiktos ribinės vertės yra skirtingos dėl matavimo metodo, tiriamos populiacijos ar nėštumo amžiaus diagnozės metu, dažniausiai ribinė vertė INC diagnozei nustatyti varijuoja nuo 6-10 μmol/l. Tad net ir esant tulžies rūgščių koncentracijai kraujyje < 6-10 μmol/l, bet kliniškai pasireiškus niežuliui, negalima atmesti INC.
Kiti taip pat diagnostiškai bei ligos eigai vertinti svarbūs laboratoriniai tyrimai yra kepenų̨ fermentų kiekio nustatymas. Rezultatai vertinami pagal nėštumo laikotarpio normas. Iki 60 proc. pacienčių nustatoma padidėjusi serumo aminotransferazių koncentracija. Dažniausiai kiekis siekia mažiau nei du kartus nei viršutinė normos riba, bet kartais gali siekti daugiau nei 1000 vnt/l. Alaninaminotransferazės (ALT) ir aspartatamintransferazės (AST) aktyvumas INC metu gali padidėti nuo 2 iki 10 kartų. Tad labai svarbu tikslingai diferencijuoti nėščiųjų cholestazę nuo virusinių hepatitų. Taip pat INC nuo kitų su nėštumu susijusių sutrikimų, kuriems būdingas padidėjęs transaminazių kiekis (pvz., HELLP sindromas, sunki preeklampsija) gali padėti atskirti tik jai būdingas niežulio pasireiškimas. Kiti kepenų funkciją apibūdinantys rodikliai nėra naudojami INC diagnozės pagrindimui. Šarminė fosfatazė nėra specifinė cholestazei nėštumo metu dėl placentos izofermento ekspresijos, tad normalaus nėštumo atveju bus padidėjusi iki 4 kartų. 25 proc. pacienčių gali būti padidėjęs bendras ir tiesioginis bilirubino kiekis, bet bilirubino koncentracija retai viršija 100 μmol/l. Gamagliutamiltransferazės padidėjimas nėra būdingas. Visgi jei nustatomas, tuomet tikslinga ieškoti MDR 3 geno mutacijos ar kitos kepenų ligos.
Be laboratorinių būdų galima atlikti ir fizinį ištyrimą. Kartais nustatomas jautrumas dešiniajame viršutiniame pilvo kvadrante, tad patikslinama atliekant pilvo organų ultragarsinį tyrimą. Esant INC tyrimo metu vaizdas būna normalus, hepatinė parenchima normali kartais pastebimas intrahepatinių latakų išsiplėtimas. Histopatologija retai reikalinga, nes diagnozuojant INC biopsija nėra būtina.
Kokios yra cholestazės gydymo galimybės? Gydymo galimybės apima vaistus, tokius kaip ursodeoksicholio rūgštis, chirurgines intervencijas obstrukcijoms gydyti, gyvenimo būdo ir mitybos pokyčius. Dažniausiai skiriamas saugus vaistas - ursodeoksicholinė rūgštis. Ji padeda: Sumažinti niežulį; Pagerinti kepenų rodiklius; Sumažinti riziką vaisiui. Gydymas tęsiasi iki gimdymo.
Pagrindinės INC gydymo indikacijos yra sumažinti moterį varginančius simptomus ir perinatalinio sergamumo, mirtingumo riziką. Nors niežulys - varginantis simptomas, didelių komplikacijų moters organizmui INC nesukelia. Gydymas gali būti skiriamas empiriškai - nustačius niežulį ir neatlikus kepenų fermentų, TR tyrimo, ar nustačius padidėjusius kepenų fermentų, TR tyrimų rezultatus.
Pagrindinis medikamentinis gydymo metodas - tai ursodeoksicholio rūgštis (UDCR). Remiantis tyrimų duomenimis, vartojant šį vaistą 42 proc. pacienčių niežulys pranyko visai, 61 proc. niežulys sumažėjo, taip pat manoma, kad UDCR pagerina laboratorinių rodiklių rezultatus, naujagimių išeitis ir neturi toksiško poveikio vaisiui. Dozė, nuo kurios reikėtų pradėti gydymą, nėra nustatyta, bet manoma, kad optimalu skirti 15 mg/kg per dieną iki gimdymo. Šis vaistas gerai toleruojamas, dažniausiai nesukelia šalutinių reiškinių. Paskyrus gydymą, niežulio sumažėjimas stebimas per 1-2 sav., biocheminiai rodikliai susinormalizuoja per 3-4 savaites. Jeigu niežulys nesumažėja per kelias savaites, dozę galima didinti kas savaitę iki maksimalios - 21 mg/kg per dieną.
Remiantis metaanalizės duomenimis, nustatyta, kad pacientės, gavusios UDCR turėjo geresnes išeitis, nei tos, kurios gavo alternatyvų gydymą ar gydymo negavo. Nors metaanalizės neginčija UDCR veiksmingumo, tačiau tiriamųjų skaičius įvairiose studijose nedidelis, išlieka didelė paklaidos tikimybė. Taikant gydymą nerekomenduojama padidinti UDCR dozės, išliekant padidėjusiems laboratorinių tyrimų rezultatams, ar nutraukti nėštumo, sumažėjus laboratorinių tyrimų rezultatams. Jeigu pasiekta maksimali UDCR dozė, o niežulys išlieka didelis ir sunkiai pakeliamas, rekomenduojama pridėti papildomą medikamentą: S-adenozil-metioniną, cholestiraminą, rifampiciną.
S-adenozil-metioninas - tai gliutationo derivatas, kuris turi įtakos hepatocito plazminės membranos sudėčiai, padidina metilinimą ir tulžies, rūgščių, hormonų metabolitų išskyrimą iš hepatocito. Remiantis Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos metodikomis, šis vaistas nėra rekomenduojamas intrahepatinei nėščiųjų cholestazei gydyti. Cholestiraminas pagerina tulžies rūgščių absorbciją žarnyne, taip padidindamas jų ekskreciją su išmatomis. Cholestiraminas skiriamas per burną pradedant nuo 2 iki 4 g per dieną ir pamažu didinant iki 16 g per dieną. Tačiau šio vaisto poveikis niežuliui yra nedidelis, be to, jis gali sukelti vidurių užkietėjimą, diskomfortą pilve, riebaluose tirpių vitaminų sutrikusį įsisavinimą (pvz., vit. K). Rifampicinas - šis medikamentas sumažina niežulį moterims ne nėštumo metu, tačiau nepageidaujami šio medikamento poveikiai yra pykinimas, sumažėjęs apetitas, hemolizinė anemija, inkstų funkcijos nepakankamumas, hepatitas, todėl jis taip pat dažniausiai nenaudojamas INC gydyti.
Ar galima pagimdyti pačiai sergant cholestaze?
Ar cholestazė yra rimta? Cholestazė gali būti rimta, ypač negydoma. Ji gali sukelti kepenų pažeidimą, cirozę ir kitas komplikacijas. Nors nėščiąjai intrahepatinė cholestazė nėra labai pavojinga, tačiau vaisiui rizika yra. Negydoma ar sunki ligos eiga gali įtakoti priešlaikinį gimdymą, vaisiaus žūtį dėl toksinio tulžies rūgščių poveikio organams. Būtent todėl INC serganti nėščioji yra stebima kitaip, nei normalaus nėštumo metu, vaisiaus būklė nuolat tikrinama, jeigu reikia moteris guldoma į ligoninę. Dažnai gimdymas yra sužadinamas sulaukus 37-38 nėštumo savaičių, norint užkirsti kelią komplikacijoms.
Tulžies rūgštys, kai jų koncentracija kraujo serume padidėja daugiau kaip 40 µmol/l, gali sukelti vaisiaus komplikacijų. Kontrakcinis tulžies rūgščių poveikis gimdai gali išprovokuoti ir savaiminį priešlaikinį gimdymą, tačiau siekiant išvengti didesnių komplikacijų vaisiui, nėštumo metu akušeris ginekologas dažnai pasirenka sužadinti gimdymą prieš laiką. Tulžies rūgštys, praėjusios placentos barjerą, slopina vaisiaus antinksčius, toksiškai veikia kepenis, kardiomiocitus ir sukelia vaisiaus širdies aritmijas, kurios gali pasibaigti intrauterine mirtimi. Padidėjęs šių rūgščių kiekis taip pat gali sukelti nestabilią vaisiaus būklę dėl hipoksijos, ūminį respiracinį distreso sindromą. Neretai vaisiaus vandenys yra užteršiami mekonijumi, atsilieka jo augimas.
Gimdymo būdo pasirinkimas ir nėštumo užbaigimas: Gydytojai gali rekomenduoti gimdyti anksčiau, priklausomai nuo tyrimų, simptomų, kitų rizikos veiksnių. Tikslus laikas sprendžiamas individualiai, siekiant geriausios išeities. Nerekomenduojama tęsti ilgiau nei iki 39-40 nėštumo savaitės.
Nėštumo užbaigimas turėtų būti parinktas pasvėrus staigios vaisiaus mirties ir vaisiaus neišnešiotumo riziką. Jungtinėse Amerikos Valstijose atliktoje studijoje tirti 1,6 milijonai nėščių moterų su ir be INC, kurios gimdė 2005-2008 m. Moterims su INC, nustatyta, kad perinatalinis mirtingumas mažiausias užbaigiant nėštumą būtent 36 savaitę. Mažesnis mirštamumas buvo pastebėtas ir nėštumą užbaigiant 37 sav., palyginti su 38 ir 39 sav.
Remiantis UptoDate duomenų baze, rekomenduojama gimdymą sužadinti prieš 36 nėštumo savaites, moterims, kurioms nustatyta INC ir: 1) nepraeinantis, labai didelis motinos niežulys, refrakterinis gydymui 2) gelta, 3) vaisiaus žūtis prieš 36 sav. dėl intrahepatinės nėščiųjų cholestazės anamnezėje 4) tulžies rūgščių koncentracija kraujyje ≥100 micromol/l. Karališkosios akušerių ginekologų kolegijos rekomendacijose teigiama, kad nėštumo nutraukimas 37 sav. + 0 d. yra pagrįstas, ypač tuo atveju, jei yra dideli biocheminių rodiklių nukrypimai. Amerikos akušerių ir ginekologų draugija rekomenduoja nėštumo užbaigimą suėjus nuo 36 + 0 sav. iki 37 sav. + 0 d. ar diagnozės metu, jeigu nėštumas išnešiotas. Ankstesnis nėštumo užbaigimas galimas, priklausant nuo klinikinės situacijos.
Remiantis Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos patvirtintomis metodikomis, sprendimas sužadinti gimdymą priimamas individualiai, atsižvelgiant į pacientės būklę bei akušerinę situaciją. Rekomenduojama gimdymą sužadinti iki 39 nėštumo savaitės, jei pacientės būklė stabili, kepenų fermentų rodikliai nedidėja.
Intrahepatic Cholestasis of Pregnancy
Gera žinia: su tinkamu stebėjimu ir gydymu dauguma nėštumų baigiasi sėkmingai.
Po gimdymo cholestazės simptomai gana greitai praeina, padidėjusi kepenų fermentų koncentracija susinormalizuoja, nes nustoja gamintis dideli kiekiai lytinių hormonų. Rekomenduojama įvertinti moters kepenų fermentų tyrimus praėjus 6-8 sav. po gimdymo. Nesusitvarkius kepenų fermentų rodikliams - įtarti kepenų ligą, indikuotina gyd. gastroenterologo konsultacija.
Ar cholestazė gali pasikartoti? Taip, ji gali kartotis ir vėlesnių nėštumų metu.
