Pastaruoju metu nuolat daugėja duomenų, rodančių, kad AKF inhibitoriai, nepaisant jų vazodilatacinių ir hipotenzinių savybių, gali būti labai svarbūs gydant kraujagyslių ir su ateroskleroze susijusias ligas. Eksperimentinių tyrimų duomenys parodė, kad AKF inhibitoriai daugeliui gyvūnų rūšių gali keisti aterosklerozės vystymosi procesą. Angiotenziną konvertuojančio fermento (AKF) inhibitorius yra vaistas, kuris atpalaiduoja kraujagysles. Kita vertus, šis vaistas gali padėti sumažinti skysčių, kuriuos gali reabsorbuoti inkstai, kiekį. Dėl šių dviejų savybių AKF inhibitoriai plačiai naudojami hipertenzijai (aukštam kraujospūdžiui), širdies nepakankamumui, širdies priepuoliams, kai kurioms su diabetu susijusioms ligoms ir lėtinėms inkstų ligoms gydyti. AKF inhibitoriai veikia slopindami organizmo fermentus, gaminančius angiotenzino II hormoną arba medžiagas, kurios gali sutraukti kraujagysles ir pagerinti širdies veiklą. Vartojant šį vaistą, išsiplečia kraujagyslės, todėl sumažėja slėgis kraujagyslėms, sumažėja kraujagyslėmis tekančio skysčio kiekis.
AKF inhibitoriai blokuoja angiotenziną konvertuojantį fermentą (AKF) ir slopina angiotenzino I virtimą aktyviu angiotenzinu II; jie lėtina vazodilatatoriaus bradikinino degradaciją. Jie gali būti skirstomi pagal cheminę struktūrą jungties, kuria AKF inhibitoriai blokuoja fermento aktyvųjį centrą. Tai sulfhidriliniai, karboksiliniai (dikarboksilatiniai) ir fosiniliniai (fosfonatiniai). Daugelis AKF inhibitorių preparatų gaminami neaktyvios druskos pavidalu; kepenų ir/ar plazmos esterazės jas verčia aktyviais junginiais. AKF inhibitoriai skiriasi savo farmakokinetika. Vienu- yra intensyviai metabolizuojami kepenyse ir išskiriami metabolitų pavidalu su šlapimu ar išmatomis, kiti kepenyse metabolizuojami santykinai mažai ir daugiausia išskiriami aktyvių junginių pavidalu su šlapimu. Daugelį jų metabolizuoja citochromo P-450 šeimos fermentai, tačiau AKF inhibitoriai šių fermentų nei slopina, nei indukuoja. Daugelis AKF inhibitorių yra P glikoproteino ir kitų nešiklių substratai, tačiau jų aktyvumo nekeičia.
Aterosklerozės mechanizmai ir AKF inhibitorių vaidmuo
Dėl aterosklerozės arterijos sienelėje vystosi uždegimas, kuris yra aterogenezės proceso dalis. Mechaninis polinkis į aterosklerozę yra akivaizdus net vystantis vaisiui, nes jau tuomet vyksta makrofagų aktyvacija ir oksiduotų mažo tankio lipoproteinų nusėdimas žmogaus riebalinio audinio tarpsluoksniuose. Tarpinių aterosklerozinių pakitimų stebima jau kūdikystėje. Endotelio pažeidimas ir disfunkcija sąlygoja aterosklerozės progresavimą. Pažeidimo progresavimas yra susijęs su padidėjusia tarpląstelinių adhezijos molekulių, kraujagyslių ląstelių adhezijos molekulių, oksidacijai specifinių epitopų, taip pat chemotaksio medžiagų ekspresija endotelyje, taip pat jam būdinga kraujagyslių sienelės infiltracija monocitais ir T ląstelėmis. Išsivysčius uždegiminei reakcijai, vidurinio sluoksnio kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelės proliferuoja ir migruoja į vidinį sluoksnį, įgydamos fenotipą, sąlygojantį kolageno kaupimą ir fibrozinių plokštelių susidarymą. Šioje stadijoje uždegimas ir klasikiniai rizikos veiksniai (cukrinis diabetas, hipertenzija, rūkymas) sąlygoja plokštelės struktūros pokyčių, lemiančių ūminių koro-narinių sindromų (ŪKS) išsivystymą, atsiradimą. Šiuos pokyčius dar sąlygoja patofiziologiniai įvykiai nėštumo metu ir su amžiumi susiję procesai kraujagyslių sienelėje.
Angiotenzinas II (Ang II), sąveikaudamas su azoto oksidu ir branduolio faktoriumi KB bei indukuodamas prouždegiminius citokinus, atlieka svarbiausią vaidmenį kraujagyslių uždegiminiame procese. Ang II, kuris indukuoja nuo branduolio faktoriaus KB aktyvacijos žmogaus kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse ir eksperimentiniuose modeliuose priklausantį uždegiminį atsaką, skatina audinių monocitų sąlygojamą mažo tankio lipoproteinų oksidaciją. Susidaro ydingas ratas, susijęs su padidėjusiu oksidaciniu stresu ir AKF aktyvumu. Gerai žinomas reaktyviųjų deguonies radikalų ir reaktyviųjų azoto apykaitos tarpinių produktų dalyvavimas perduodant intraląstelinį signalą. Ištyrus žmogaus vainikinių arterijų plokšteles buvo nustatyta padidėjusi AKF ir Ang II ekspresija nestabiliose aterosklerozinių pažeidimų vietose, visų pirma plokštelės plyšimo vietose, kuriose kartu randama makrofagų ir interleukino 6. Cirkuliuojantis interleukino 6 kiekis yra svarbus plokštelės destabilizacijai. Jo ekspresiją kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse ir makrofaguose stimuliuoja Ang II.
Azoto oksidas sukelia vazodilataciją, slopina adhezijos molekulių ekspresiją ir mažina trombocitų agregaciją bei kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelių proliferaciją. Ang II neutralizuoja azoto oksido poveikį, skatindamas vazokonstrikciją ir, svarbiausia, keisdamas azoto oksido bioaktyvumą. Nors Ang II infuzija padidina azoto oksido kiekį plazmoje, Ang II gali slopinti azoto oksido bioaktyvumą audiniuose, tikriausiai padidindamas superoksido radikalų (ir kitų reaktyviųjų deguonies radikalų) gamybą kraujagyslių lygiųjų raumenų ląstelėse. Savo ruožtu sumažėjusi azoto oksido sintezė padidina superoksido ir branduolio faktoriaus KB koncentracijas, kartu padidėja AKF ekspresija ir 1 tipo Ang II receptoriaus aktyvacija. Bradikininas stimuliuoja NO sintezę endotelyje. Ang II ir bradikinino poveikis fibrinolizei yra priešingas: angiotenzino metabolitai didina plazminogeno aktyvatoriaus inhibitoriaus 1 aktyvumą, o bradikininas didina audinių plazminogeno aktyvatoriaus kiekį. Kadangi Ang II ir bradikininas veikia endotelio funkciją, oksidacijai jautrius mechanizmus ir arterijų uždegimo procesą, be to, AKF aktyvumas didžiausias (>90%) endotelyje, tai AKF inhibitorių naudojimas aterosklerozei gydyti ir klinikinė šios grupės vaistų naudojimo nauda patvirtina iškeltą hipotezę.
Zofenoprilis: ypatingos savybės ir nauda
Zofenoprilis („Zofistar“) - sulfhidrilinę (-SH) grupę turintis AKF inhibitorius, veiksmingai mažinantis kraujospūdį ir pasižymintis stipriu antioksidaciniu poveikiu. Tyrimai rodo, kad šis vaistas efektyviau nei kiti AKF inhibitoriai stabdo aterosklerozės progresavimą. Šis jo poveikis siejamas su antioksidacinėmis savybėmis ir azoto oksido gamybos endotelyje stimuliacija bei oksidacinio streso slopinimu. Sulfhidrilo grupę turintys AKF inhibitoriai veikia kaip antioksidantai. Kadangi superoksido anijonai oksiduoja NO, todėl šie AKF inhibitoriai pasižymi papildomu teigiamu poveikiu kraujagyslėms, t.y. sumažina uždegimą ir padidina NO prieinamumą. Desideri ir kt., palyginę zofenoprilio ir kitų AKF inhibitorių sugebėjimą padidinti NO gamybą kraujagyslių endotelio ląstelėse, nustatė, kad zofenoprilis nulemia reikšmingą NO sintezės padidėjimą, didesnį nei kiti AKF inhibitoriai. Taip pat zofenoprilis labiau nei kiti AKF inhibitoriai sumažina endotelino-1 gamybą. Taigi zofenoprilis pasižymi NO gamybą stimuliuojančiomis ir antioksidacinėmis savybėmis esant terapinėms šio vaisto koncentracijoms audiniuose.
Vaisto lipofiliškumas yra svarbi savybė, lemianti vaisto sugebėjimą pereiti per ląstelių membranas ir patekti į audinius. Todėl lipofiliški vaistai pasižymi didesniu bioprieinamumu bei geresniu pasiskirstymu audiniuose. Zofenoprilis gerai patenka į audinius bei pasižymi ilgalaikiu susijungimu su audinių AKF. Neseniai atliekant perspektyvųjį tyrimą, 48 pacientai, kuriems buvo naujai diagnozuota lengvos formos hipertenzija ir nebuvo papildomų širdies ir kraujagyslių ligų rizikos veiksnių, 5 metus buvo gydomi enalapriliu, 20 mg/p., arba zofenopriliu, 30 mg/p. Kraujagyslių remodeliacijos ir pažeidimų progresavimas buvo reikšmingai mažesnis zofenopriliu gydytų pacientų grupėje. Manoma, kad lipofiliškumas yra pagrindinis veiksnys, paaiškinantis geresnį zofenoprilio audinių AKF slopinimą, palyginti su kitais AKF inhibitoriais.
Zofenoprilis pasižymi specifiniu kardioprotekciniu poveikiu, kuris buvo įrodytas eksperimentiniais miokardo išemijos modeliais bei klinikiniais tyrimais su pacientais, sergančiais koronarine širdies liga. Kardioprotekcinis zofenoprilio veikimas yra susijęs su antiišeminiu poveikiu, kuris buvo patvirtintas lyginamaisiais tyrimais su placebu ir kitais AKF inhibitoriais. Eksperimentų su izoliuotomis žiurkių širdimis metu nustatyta, kad zofenoprilis pagerina poišeminę kontraktilinę funkciją, sumažina žuvusių ląstelių skaičių. Tuo tarpu fosinoprilis, ramiprilis ir enalaprilis nepasižymėjo kardioprotekcinėmis savybėmis, nepaisant beveik visiško širdies AKF slopinimo. Todėl manoma, kad antiišeminis zofenoprilio poveikis yra susijęs ne tiek su AKF slopinančiu poveikiu, o su sulfhidrilo grupe, kurios neturi kiti tirti AKF inhibitoriai. Eksperimentinių tyrimų rezultatus papildė ir klinikinių SMILE ir SMILE-Ischemia tyrimų rezultatai, kurie patvirtino antiišeminį zofenoprilio poveikį klinikinėje praktikoje. SMILE tyrimu nustatyta, kad pacientams, sirgusiems krūtinės angina ar kuriuos ištiko miokardo infarktas ir jie buvo gydyti zofenopriliu, pirminių klinikinių baigčių (mirties ir sunkaus širdies nepakankamumo) santykinė rizika buvo reikšmingai mažesnė. Taigi zofenoprilis pasižymi antiišeminiu poveikiu, kuris nebuvo nustatytas kitiems tos pačios klasės vaistams.
AKF inhibitoriai nėštumo metu
Nėštumo metu AKF inhibitoriai priskiriami C kategorijai pirmąjį trimestrą, tyrimai su gyvūnais rodo šalutinį poveikį vaisiui, tačiau kontroliuojamų tyrimų su nėščiosiomis nėra. Vaistas turėtų būti vartojamas tik tuo atveju, jei laukiamos naudos dydis viršija pavojų vaisiui. AKF inhibitorių vartojimo žindymo laikotarpiu tyrimų neatlikta. Kaptoprilis gali patekti į motinos pieną, tačiau į pieną patenkantis jo kiekis yra nereikšmingas. APA teigia, jog maitinant krūtimi kaptoprilį vartoti galima. Ar galima vartoti kitus AKFI maitinant krūtimi, nėra aišku, todėl jų vartoti maitinant krūtimi nerekomenduojama.
Preeklampsija - tai nėštumo metu atsirandanti būklė, kuriai būdingas padidėjęs kraujospūdis ir baltymas šlapime. Gydymas antihipertenziniais vaistais pradedamas, kai sistolinis AKS > 150 mmHg ir (arba) diastolinis > 100 mmHg. Jei preeklampsija prasideda prieš 28 nėštumo savaitę, gydymą reikia pradėti, kai diastolinis AKS yra > 90 mmHg. Lengvos preeklampsijos atveju, suėjus 37 nėštumo savaitėms, esant pasiruošusiems gimdymo takams, gimdymas sužadinamas. Sunkios preeklampsijos atveju, jei yra ≥ 34 nėštumo savaitės, nėštumas užbaigiamas stabilizavus motinos būklę per 24-48 val. Jeigu yra mažiau kaip 34 nėštumo savaitės, gimdymo laiką ir būdą nustato gydytojų konsiliumas.
Po gimdymo moteris 24-48 val. stebima intensyviosios priežiūros palatoje. Ne mažiau kaip 24 val. leidžiama palaikomoji magnio sulfato dozė, stebimos gyvybinės funkcijos, prireikus gydoma antihipertenziniais medikamentais. Jei padidėjęs AKS išlieka ilgiau kaip 6 savaites po gimdymo, tęsiama antihipertenzinė terapija. Rekomenduojami antihipertenziniai medikamentai po gimdymo yra labetalolis, atenololis, nifedipinas ir AKF inhibitoriai (kaptoprilis, enalaprilis).
Dažniausi šalutiniai poveikiai ir sąveikos
Dažniausi šalutiniai reiškiniai yra kosulys, priklausantis nuo bradikinino ir substancijos P kaupimosi plaučiuose, o taip pat odos bėrimai. Tipiškas, nors labai retas ir pavojingas šalutinis reiškinys yra angioneurozinė edema. Taip pat svarbu atkreipti dėmesį į galimas sąveikas su kitais vaistais.
Sąveika su kitais vaistais
- Alfa 1 adreno-blokatoriais: Didesnis hipotenzijos ir ypač ortostatinio kolapso pavojus.
- Angiotenzino II receptorių antagonistais: Inkstų funkcijos pablogėjimo (įskaitant ūminį nepakankamumą) bei hiperkalemijos pavojus (ypač diabetikams).
- Antiagregantais: Acetilsalicilo rūgštis gali mažinti AKF inhibitorių antihipertenzinį poveikį.
- Kāliumą sulaikančiais diuretikais: Gali reikšmingai didinti kalio koncentraciją serume.
- Narkotiniais vaistais: Gali sukelti hipotenziją.
- Ličiu: Padidėjusi ličio koncentracija plazmoje.
- Alkoholiu: Stiprina AKF inhibitorių hipotenzinį poveikį.
Kaip veikia AKF inhibitoriai?
Apibendrinimas
AKF inhibitoriai, ypač tokie kaip zofenoprilis, yra vertingi vaistai, naudojami įvairioms širdies ir kraujagyslių ligoms gydyti. Nors nėštumo metu jų vartojimas reikalauja atsargumo, o potencialūs šalutiniai poveikiai ir sąveikos turi būti atidžiai stebimi, šios grupės vaistai gali būti svarbiu gydymo pasirinkimu tam tikrais atvejais, siekiant pagerinti tiek motinos, tiek vaisiaus sveikatą.
tags: #akf #inhibitoriai #ir #nestumas
